一、病例介紹

患者郭某，男性，71 歲，主因「間斷乏力、納差 33 年，發(fā)現(xiàn)肝占位 8 年余」于 2019-2-30 收入院。

患者 1986 年出現(xiàn)乏力、納差， 多次外院查 HBsAg、HBeAg 陽性，肝功 ALT 50-100u/L，間斷保肝治療。2009 年出現(xiàn)腹脹、雙下肢浮腫，化驗(yàn) HBsAg 陽性、HBeAg 陰性，HBV DNA 陽性，Scr 90umol/l, B 超示：肝硬化，腹水，胃鏡示食道胃底靜脈曲張，診為「肝炎肝硬化 活動(dòng)性 失代償 乙型」，外院予阿德福韋酯抗病毒 1 月后病毒轉(zhuǎn)陰。2010 年我院查血 Scr118umol/l, 換用拉米夫定 100 mg qd 抗病毒，3 月后 HBV DNA＜5E+2copies/ml，血 Scr100umol/l。2011 年 3 月腹部增強(qiáng) CT: 肝右葉 3 cm 結(jié)節(jié)，肝癌可能性大，經(jīng)肝動(dòng)脈造影確診肝癌，行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)和肝癌射頻消融術(shù)。2013 年 4 月查 HBV DNA 定量 1.4E+3IU/ml，HBV DNA 序列示拉米夫定和恩替卡韋耐藥位點(diǎn) M204I 陽性，血肌酐 110umol/L, 改為服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）300 mg Qd 抗病毒。2013 年 7 月進(jìn)口 HBV DNA＜20IU/ml, 血肌酐 110-120umol/L。期間復(fù)查腹部核磁：肝癌介入術(shù)后，可見治療后病灶周圍強(qiáng)化，間斷行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。期間查尿β2 微球蛋白時(shí)有升高，提示腎小管早期損傷，因耐藥及藥物不可即性等原因，無法更換治療，在金水寶護(hù)腎及嚴(yán)密監(jiān)測 eGFR、血肌酐、血尿素氮情況下，繼續(xù)服 TDF 抗病毒治療。2018 年 12 月 5 日為復(fù)查評(píng)估腫瘤進(jìn)展入院。既往 2 型糖尿病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、右眼糖尿病視網(wǎng)膜病變病史，應(yīng)用胰島素控制血糖。否認(rèn)其他病史、飲酒史、手術(shù)外傷史、輸血史、過敏史。查體：T36.4℃，P80 次 / 分，R20 次 / 分，BP120/70 mmHg。神志清楚，肝病面容，皮膚鞏膜無黃染，肝掌陰性，蜘蛛痣陰性。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部飽滿，全腹無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝、脾、膽囊未觸及，Murphy 征陰性，肝區(qū)叩痛陰性。移動(dòng)性濁音可疑。雙下肢色素沉著，雙下肢輕度凹陷性水腫，病理征陰性。

入院診斷：肝炎肝硬化 活動(dòng)性 失代償 乙型 原發(fā)性肝癌

二、診治過程：

2018 年 12 月入院后完善檢查：ALT 15.6u/l, AST 26.3u/l, Tbil 17umol/l, ALB34 g/l, 血磷 0.76 mmol/L（正常值 0.85-1.51 mmol/L），血鈣 1.96 mmol/l。BuN8.9 mmol/L，血肌酐 160.6umol/l， eGFR 36 ml/min/1.73m2，尿常規(guī): 未見明顯異常，尿蛋白陰性，紅細(xì)胞 0p/HPF, 白細(xì)胞 0p/HPF。HBV DNA＜20IU/ml。入院后查骨密度示：骨質(zhì)疏松。停用用 TDF，換用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療至今。2019 年 6 月 14 日復(fù)查 HBV DNA 未檢測到， ALT 14u/l, AST 25u/l, Tbil 14umol/l, ALB36 g/l, 血磷 1.14 mmol/L，血鈣 2.11 mmol/l。BuN8.1 mmol/L，血肌酐 110.6umol/l， eGFR 58 ml/min/1.73m2。

分析病情：患者老年男性，乙肝肝硬化基礎(chǔ)，糖尿病多年，已出現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變，糖尿病和慢乙肝均為慢性腎功能不全的高危因素。肝病方面，為核苷經(jīng)治患者，最初應(yīng)用阿德福韋酯過程中出現(xiàn)血肌酐升高，換用拉米夫定后腎功有所恢復(fù)。因出現(xiàn) M204I 變異，2013 換用 TDF 抗病毒治療，獲得得病毒、生化血應(yīng)答，腎功處于正常高限。2018 年 12 月因腎功惡化改用 TAF 抗病毒，換用 4 月后復(fù)查仍處于病毒學(xué)、生化學(xué)應(yīng)答良好，但血肌酐及 eGFR 明顯恢復(fù)。

三、專家點(diǎn)評(píng)：

本病例特點(diǎn)：1 抗病毒治療開始晚，患者發(fā)展至乙肝肝硬化才開始抗病毒治療。2 乙肝肝硬化基礎(chǔ)上，發(fā)展至肝癌風(fēng)險(xiǎn)高。3 患者初始抗病毒治療年齡 60 歲，具有多年糖尿病病史、慢乙肝等可能引起慢性腎損害的基礎(chǔ)疾病。該患者 2009 年初始治療時(shí)已處于乙肝肝硬化，失代償期，當(dāng)時(shí)外院選用阿德福韋酯。近幾年國外指南已明確建議初始治療，不能應(yīng)用干擾素的患者，首選 ETV\ TDF、TAF。4 患者為核苷經(jīng)治，多種抗病毒藥物均使用過，曾出現(xiàn) M204I 位點(diǎn)變異， TDF 可以獲得病毒學(xué)應(yīng)答，但血肌酐進(jìn)行性上升，換用 TAF 單藥后仍取得病毒學(xué)應(yīng)答，但腎、骨副反應(yīng)明顯減輕。5 患者血肌酐上升的原因，可能與老齡、慢性 HBV 感染、長期糖尿病有關(guān)，也可能與核苷（酸）類似物應(yīng)用出現(xiàn)腎小管損傷有關(guān)，患者β2 微球蛋白時(shí)有升高。但在腎功能受損的情況下，換用對(duì)腎功能影響更小的 TAF 是正確的選擇?；颊邠Q用 TAF 后，血肌酐明顯下降，eGFR 有所恢復(fù)。6 對(duì)于老年患者，骨質(zhì)疏松是常見現(xiàn)象，是否完全歸結(jié)于核苷（酸）類似物骨骼方面不良反應(yīng)，很難明確，但換用 TAF 后該患者低血磷糾正。故建議老年患者，有慢性腎臟病高危因素的患者及骨質(zhì)疏松的患者，首選 TAF。

四、總結(jié)

富馬酸丙酚替諾福韋 TAF 血漿濃度為 TDF 的十分之一。TAF 不在血液中水解，在進(jìn)入肝細(xì)胞后才水解為替諾福韋，并進(jìn)一步雙磷酸化后成為有效成分雙磷酸替諾福韋。其代謝途徑中關(guān)鍵酶羧酸酯酶 1 主要在 HBV 感染的肝細(xì)胞中表達(dá)，所以 TAF 具有靶向性，使得肝細(xì)胞內(nèi)只需接近 300 mg 的 1/10(25 mg) 就足以發(fā)揮作用。同時(shí) TAF 血漿濃度低，必然副作用小，對(duì)腎、骨影響小。也正是 TAF 的靶向性及入胞才水解的特性，TAF 在血漿中穩(wěn)定性高且濃度低，血液中暴露的 TFV 經(jīng)由循環(huán)進(jìn)入腎小管的量也因此大幅度降低，因此提高了 TAF 的腎臟安全性，也大大降低了基于腎小管損害而發(fā)生的骨密度降低的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于老年患者、有慢性腎功能不全高危因素、骨質(zhì)疏松的患者，同時(shí)已出現(xiàn)拉米夫定相關(guān)耐藥突變的患者，TAF 為首選。