心衰的罪魁禍首被發(fā)現(xiàn) 是PDE-9酶！

2018-01-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：當(dāng)喂食PDE-9抑制劑后，小白鼠心臟顯示出明顯改善

　　心力衰竭影響著美國近600百萬人口，以及全球2300萬人口。其特點是心臟功能逐步衰退，心肌硬化，心臟泵血能力逐漸喪失。

　　該研究結(jié)果發(fā)表在3月18日的《自然》(Nature)雜志上。研究顯示，一種被稱為“PDE-9”的酶會干擾身體緩解心臟壓力所必需的自然“制動”系統(tǒng)。實驗結(jié)果顯示，這種酶會通過吞噬一個信號分子cGMP而對“制動”系統(tǒng)造成傷害。通常，cGMP會刺激心臟保護性蛋白(PKG)的生成，而這種蛋白可保護心肌免于遭受疾病(如高血壓)所導(dǎo)致的壓力的破壞。

　　研究人員稱，PDE-9存在于腸道、腎臟和大腦中，是阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病的“頭號嫌犯”。但最新研究結(jié)果表明，這種酶也存在于心臟細胞中。尤其是心力衰竭患者，這種酶的含量更高。這表明PDE-9是一個多重“罪犯”，除了導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，也是心肌死亡的一個關(guān)鍵“煽動者”。

　　為弄清PDE-9的作用，科學(xué)家們利用了“心臟肌肉健康是由兩種獨立機制(或信號通路)保護”這一事實。利用兩種不同的化學(xué)物質(zhì)(一氧化氮和利鈉肽)激活后，每個通路都會產(chǎn)生cGMP，這反過來又刺激非常重要的心肌保護因子PKG。研究人員稱，大多數(shù)心力衰竭病例都是由于兩個通路的故障而引發(fā)的。

　　約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院及心臟和血管醫(yī)學(xué)研究所教授大衛(wèi)·卡斯(DavidKass)稱：“這兩個通路的存在相互重疊，但這是一種天生的保護機制。如果一個通路發(fā)生故障，則另一個通路可以補償和維持心肌功能。”

　　近十年前，卡斯帶領(lǐng)的一支研究團隊已經(jīng)確定了引發(fā)其中一個信號通路故障的罪魁禍首“PDE-5”。此后，科學(xué)家們一直在尋找引起另一個通路故障的第二“罪犯”。約翰霍普金斯大學(xué)研究人員稱：“PDE-9可能就是我們長期尋找的第二個罪犯。”

　　該研究項目負責(zé)人、約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院心臟病學(xué)研究助理李東(音譯，DongLee)博士說：“像一個擁有多個角色的劇本一樣，心臟肌肉功能是由幾種蛋白質(zhì)、酶和激素的復(fù)雜、但卻完全同步的相互作用的結(jié)果。我們的研究結(jié)果表明，就像劇本結(jié)尾的兩個次要情節(jié)，PDE-5和PDE-9是獨立的流氓操控者，每個都導(dǎo)致心臟肌肉損傷，但方式不同。”

　　卡斯此前的研究表明，與新發(fā)現(xiàn)的“共犯”PDE-9一樣，PDE-5利用cGMP和PKG進行破壞活動。而新的研究結(jié)果揭示了一個重要差異：PDE-9利用第二信號通路刺激cGMP。

　　卡斯說，換言之，PDE-9過多能加快cGMP分解，從而干擾兩個心臟保護系統(tǒng)中的第二個。這反過來又降低了PKG的水平，致使心臟細胞容易出現(xiàn)故障，導(dǎo)致心肌容易留下疤痕或被損傷。

　　研究人員表示，通過阻斷PDE-9活動的心力衰竭療法可能很快出現(xiàn)。目前，抑制PDE-9的藥物已經(jīng)用于阿爾茨海默氏病患者測試。在目前的研究中，PDE-9抑制劑在心力衰竭小鼠中不僅停止了心臟肌肉擴大和疤痕形成，還幾乎逆轉(zhuǎn)了疾病的影響。

　　卡斯說：“我們相信，PDE-9的發(fā)現(xiàn)利于我們創(chuàng)建精準療法。這里主要是針對第二通路的精準療法，或開發(fā)聯(lián)合療法以防止兩個通路發(fā)生故障。”

　　該研究結(jié)果對于頑固性心衰患者可能更有意義。頑固性心衰患者占心衰患者總數(shù)的近50%，是一種不易治療性的心衰。這類患者的心臟似乎能正常工作，但事實上已經(jīng)受傷并硬化。研究人員稱，從此類疾病患者獲得的心臟細胞的PDE-9水平比正常心臟高6倍，表明此類疾病患者擁有更少的心臟保護性PKG。

　　在一組實驗中，研究人員使用化學(xué)方法刺激人類心臟細胞和新生小白鼠的細胞以模仿心力衰竭的效果。結(jié)果細胞膨脹超出了正常尺寸，但當(dāng)利用PDE-9進行對抗后，細胞又恢復(fù)到接近于正常水平。

　　另一項測試中，科研人員生成了轉(zhuǎn)基因小白鼠，使它們不能制造PDE-9，并將它們的心臟細胞和器官功能與具有完整PDE-9基因的小白鼠進行對比。結(jié)果，缺乏PDE-9的小白鼠細胞具有更高的cGMP水平。

　　接下來，兩組小白鼠接受了主動脈縮小手術(shù)，旨在給心臟產(chǎn)生額外的工作量，從而誘導(dǎo)心力衰竭。結(jié)果，缺乏PDE-9的小白鼠表現(xiàn)得更好。與正常的小白鼠心臟相比，缺乏PDE-9的小白鼠心臟有更少的疤痕、肌肉變厚，擴張能力更強。

　　在第三項實驗中，科研人員將手術(shù)引發(fā)的心臟衰竭小白鼠分為三組。一組接受PDE-9抑制藥物治療，另一組用PDE-5抑制劑西地那非(sildenafil)治療，而第三組使用安慰劑。四周后，服用安慰劑的小白鼠完全發(fā)展成心力衰竭，而接受PDE-5和PDE-9抑制劑治療的小白鼠的心臟肌肉功能和規(guī)模都表現(xiàn)出顯著改善，心臟泵血能力恢復(fù)到接近正常水平。

　　為比較PDE-5和PDE-9抑制劑對心功能的影響，研究人員隨后用一種化學(xué)物質(zhì)喂食一半的小白鼠，這種化學(xué)物質(zhì)可關(guān)閉PDE-5調(diào)節(jié)的心臟保護性信號通路。結(jié)果，小鼠沒有任何影響。

　　當(dāng)喂食PDE-9抑制劑后，小白鼠心臟顯示出明顯改善。研究人員表示，這說明心肌衰竭是由兩個獨立的信號缺陷引發(fā)的，每一種信號通路都由不同的酶調(diào)節(jié)，因此受益于不同的療法。

　　卡斯說：“事實上，這表明保護一個通路的功能就可以避免疾病發(fā)生，即使另一個通路出現(xiàn)問題。”

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