有效的腫瘤免疫治療依賴于：細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷！

要實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，是一個(gè)包含多方面因素的復(fù)雜過(guò)程。目前從治療腫瘤的角度認(rèn)識(shí)主要包含了三方面因素：

第一：細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，從治療策略上考慮即是對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的選擇?？乖倪x擇與癌癥的類型相關(guān)，例如在病毒誘導(dǎo)的癌癥類型中（肝炎病毒引起的肝癌，與HPV感染相關(guān)的宮頸癌等），抗原可以來(lái)自病毒；在其它起源的癌癥類型中，應(yīng)選擇neo-antigens（源于腫瘤細(xì)胞的突變）。

源正細(xì)胞在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)踐中，在MASCT自體免疫細(xì)胞的治療中根據(jù)腫瘤病種選擇相應(yīng)的抗原肽庫(kù)+腫瘤基因測(cè)序后的Neo-antigens。

第二：體內(nèi)有足夠預(yù)存的效應(yīng)T細(xì)胞。

第三：腫瘤細(xì)胞在與人體內(nèi)環(huán)境漫長(zhǎng)的斗爭(zhēng)過(guò)程中，通過(guò)對(duì)周邊環(huán)境的適應(yīng)和改造，最終免疫逃逸，躲避免疫系統(tǒng)的攻擊形成腫瘤。在一些患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞并存，兩者卻相安無(wú)事。針對(duì)腫瘤的免疫抑制情況，PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)抑制劑表現(xiàn)卓越，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠真正的逆轉(zhuǎn)腫瘤患者的體內(nèi)環(huán)境。

實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷，聯(lián)合治療或許是一個(gè)方向，例如MASCT-1技術(shù)即體外聯(lián)合PD-1抗體，多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合，免疫治療與放療、靶向治療的聯(lián)合。

腫瘤微環(huán)境

腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞所處的內(nèi)外環(huán)境有著密切關(guān)系。它不僅包括腫瘤所在組織的結(jié)構(gòu)、功能和代謝，而且亦與腫瘤細(xì)胞自身的(核和胞質(zhì))內(nèi)在環(huán)境有關(guān)。

腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)自分泌和旁分泌，改變和維持自身生存和發(fā)展的條件，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展。全身和局部組織亦可通過(guò)代謝、分泌、免疫、結(jié)構(gòu)和功能的改變，限制和影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

腫瘤與環(huán)境，兩者既是相互依存，相互促進(jìn)，又是相互拮抗，相互斗爭(zhēng)的。它是現(xiàn)代腫瘤生物學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵和核心的問(wèn)題。

近年來(lái)由于腫瘤細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)展，人們對(duì)于腫瘤和環(huán)境的相互關(guān)系有了更加深入的了解。這不僅對(duì)于認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等有著重要的意義，而且對(duì)于腫瘤的診斷、防治和預(yù)后亦有著重要的作用。

除上述理論外，還因?yàn)?一.蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)是由"活性污泥菌膠團(tuán)、物質(zhì)傳遞等各種因素"決定的，其結(jié)構(gòu)具有多樣性;并產(chǎn)生或發(fā)生不同的結(jié)果，這種結(jié)果在形成過(guò)程中還會(huì)受其它因素的影響，產(chǎn)生病理變異。二、腫瘤細(xì)胞還可以通過(guò)外在的分泌和心理應(yīng)激反應(yīng)等因素的分泌，改變和維持自身生存和發(fā)展的條件，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展。

有效的免疫治療依賴于細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷。不僅要求癌癥特異性T細(xì)胞生成,也要有效接觸癌細(xì)胞。在一些患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞并存，表明存在一種免疫逃逸機(jī)制，使免疫原性組織避免被免疫細(xì)胞攻擊。

我們回顧了腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的腫瘤組織中T細(xì)胞的“隔離"現(xiàn)象和機(jī)制。克服這一障礙將能夠有利于免疫治療的療效。

WhytheTcellsdidnotcontrolthegrowthofthecancer(為什么T細(xì)胞不能控制腫瘤的生長(zhǎng)）

1.1960年，Klein和他的同事發(fā)現(xiàn)，在小鼠發(fā)生三甲基膽蒽誘導(dǎo)的肉瘤同時(shí)，即存在由淋巴細(xì)胞接到的免疫反應(yīng)（G.Klein,H.O.Sjogren,E.Klein,K.E.Hellstrom,CancerRes.20,1561–1572(1960).原發(fā)腫瘤通過(guò)形成一種特殊的免疫豁免的腫瘤微環(huán)境來(lái)擬態(tài)類似于眼睛的特殊正常組織；

2.：30年后，Boon在黑色素瘤患者中發(fā)現(xiàn)了一種能夠特異性激活CD8+T細(xì)胞的抗原：MAGE-A1.這種在黑色素瘤患者中同時(shí)存在特異性T細(xì)胞和持續(xù)進(jìn)展的黑色素瘤細(xì)胞的情況，揭示了一個(gè)有意思的矛盾現(xiàn)象——為什么T細(xì)胞不能夠控制腫瘤的生長(zhǎng)？

3.2014年3月，GSK的NSCLC-III期臨床MAGE-A3疫苗宣告失敗（MAGRIT，NCT00480025）

4.Rosenberg，etal.報(bào)道了黑色素瘤患者的疾病復(fù)發(fā)，盡管存在高水平的循環(huán)T細(xì)胞，并且也沒(méi)有跡象顯示腫瘤細(xì)胞失去抗原性S.A.Rosenbergetal.,J.Immunol.175,6169–6176(2005).

5.黑色素瘤特異性T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了對(duì)新的免疫治療策略的探索，通過(guò)適應(yīng)性的提高tumor-infiltratinglymphocytes(TILs)的數(shù)量的策略顯示出一定的療效；表達(dá)嵌合抗原受體的T細(xì)胞介導(dǎo)（CAR-T）的治療AdoptiveTcelltherapy(ACT),在白血病中取得成功，但是并未在實(shí)體瘤中表現(xiàn)出同樣的戲劇性的療效

6.通過(guò)作用于細(xì)胞膜受體提高免疫效應(yīng)細(xì)胞功能的策略（checkpointinhibition)在一些腫瘤中取得了喜聞樂(lè)見(jiàn)的療效，但在另一些腫瘤中，特別是microsatellitestableCRC,卵巢癌，前列腺癌和胰導(dǎo)管癌中鮮有腫瘤應(yīng)答

可能的線索：CD8+T細(xì)胞被從腫瘤細(xì)胞邊緣“隔離”

1.早在10年前，腫瘤免疫領(lǐng)域的證據(jù)就提示，腫瘤微環(huán)境（抑制性微環(huán)境）將會(huì)限制T細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞間的聚集；

2.有理由相信，這個(gè)問(wèn)題如果不能被解決或者規(guī)避，那么對(duì)于T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫治療策略，如擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞的數(shù)量或者解除T細(xì)胞的功能抑制（PD-1/PD-L1），其效力將不能被完全釋放。

3.在小鼠模型中進(jìn)行的Preclinical研究提示腫瘤微環(huán)境中的大部分間質(zhì)細(xì)胞，腫瘤相關(guān)性纖維母細(xì)胞CAFs，髓單核細(xì)胞，髓樣抑制細(xì)胞（MDSCs），腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞，都參與了將T細(xì)胞驅(qū)逐出腫瘤細(xì)胞邊緣的作用。

4.腫瘤血管在阻礙T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的過(guò)程中也起到關(guān)鍵作用。

5.顯而易見(jiàn)，在checkpointinhibition單藥不夠有效的情況下，克服這些障礙將成為重要的免疫治療策略的研究方向

T細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)中釋放到腫瘤周圍受到TME調(diào)控

ATME可能通過(guò)轉(zhuǎn)譯后修飾改變細(xì)胞因子，使T細(xì)胞被困在基質(zhì)中；

B脈管系統(tǒng)還可能對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的族群進(jìn)行篩選，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在多種類型腫瘤的腫瘤血管中表達(dá)FasL（apoptosisinducerFasligand),而高表達(dá)的FasL的腫瘤病灶周圍往往出現(xiàn)Treg聚集和CD8+T的匱乏。

FasL本身的表達(dá)受到其他免疫抑制因素的影響，如VEGF，PGE2等

在卵巢癌中，升高的VEGF水平，ETBR+的升高都與較差的T細(xì)胞浸潤(rùn)和較差的臨床結(jié)局相關(guān)

對(duì)這些細(xì)胞因子的直接抑制已經(jīng)有證據(jù)顯示將提高ACT（adoptiveTcell）的作用；而該效應(yīng)并非來(lái)自更有效的腫瘤對(duì)T細(xì)胞作用的應(yīng)答，而是更有效的T細(xì)胞對(duì)腫瘤區(qū)域的浸潤(rùn)；

研究的熱點(diǎn)也漸漸聚焦到抗血管生成治療對(duì)于免疫治療的“增效”作用。腫瘤微環(huán)境中的VEGF能夠影響DCs的成熟，而后者對(duì)抗原遞呈其關(guān)鍵作用?？筕EGF將有助于提高免疫治療的應(yīng)答。

在小鼠胰內(nèi)分泌癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，血管正?；軌蚪档脱軡B透性，改善缺氧，從而提高T細(xì)胞的浸潤(rùn)分布

在腫瘤中，T細(xì)胞的局部復(fù)制增殖受到TME的調(diào)控

為了有效殺傷腫瘤細(xì)胞，T細(xì)胞必須克服的三個(gè)障礙：在腫瘤周圍有效復(fù)制擴(kuò)增；不要被充滿敵意的腫瘤微環(huán)境殺死；能夠有效擴(kuò)散到腫瘤基質(zhì)中；

C缺氧的TME干擾T細(xì)胞的復(fù)制增值，通過(guò)PD-L1受體上的乏氧反應(yīng)直接啟動(dòng)，抑制T細(xì)胞增殖

DTME中代謝物的異常產(chǎn)生，例如由IDO調(diào)節(jié)的途徑，可以直接導(dǎo)致對(duì)T細(xì)胞功能的多種影響，并間接通過(guò)其它細(xì)胞如Treg細(xì)胞產(chǎn)生

對(duì)IDO的有效抑制，尤其是與checkpoint抑制劑（CTLA-4）的聯(lián)合已經(jīng)在B16黑色素瘤的模型中看到提高瘤內(nèi)T細(xì)胞聚集度的作用

在腫瘤微環(huán)境中調(diào)控T細(xì)胞的生存能力

在多發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤移植瘤模型中中抑制CSF-1R增加細(xì)胞存活，并且表現(xiàn)出明顯的非T細(xì)胞依賴性的腫瘤消退效應(yīng)，該效應(yīng)與M2表型的巨噬細(xì)胞重編程相關(guān)。

類似地，當(dāng)與化療藥物吉西他濱聯(lián)合施用時(shí)，腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞TAM的激動(dòng)劑（CD40的激動(dòng)性抗體）以T細(xì)胞非依賴性方式抑制小鼠PDA的生長(zhǎng)。這表明不依賴于checkpointinhibition，單純激活巨噬細(xì)胞即可發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)

腫瘤微環(huán)境調(diào)控T細(xì)胞在腫瘤區(qū)域的空間分布

癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）在TIME中具有多種功能，部分通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）介導(dǎo)的T細(xì)胞捕獲和CXCL12調(diào)節(jié)T細(xì)胞清除

?在理解TME的免疫抑制作用仍然存在的挑戰(zhàn)中，三個(gè)首要的是：理解TME排除T細(xì)胞的機(jī)制，確定原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤位點(diǎn)的TME是否不同，以及評(píng)估影響TME的干預(yù)的潛在臨床功效。

小鼠的臨床前研究顯示，抑制CCR2，CSF-1/CSF-1R，GM-CSF或CXCR4改善腫瘤生長(zhǎng)的免疫控制也顯示這些干預(yù)具有增加癌細(xì)胞中T細(xì)胞密度的能力。

腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多因素引起的基因病，是一個(gè)漫長(zhǎng)的復(fù)雜過(guò)程，與免疫系統(tǒng)功能失調(diào)密切相關(guān)；我們已明確有效的腫瘤免疫治療依賴于：細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷！而要實(shí)現(xiàn)這一過(guò)程需要多方面因素的攻克，例如逆轉(zhuǎn)腫瘤微內(nèi)環(huán)境的抑制狀態(tài)；找到合適的能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞的抗原，高效均衡的效應(yīng)性T細(xì)胞等。