談到小細胞肺癌（SCLC）的歷史，可以說是醫(yī)學界最引人入勝的故事之一。因為SCLC的診療史是一個寫滿希望和失望的故事，將其描述為最難以捉摸的癌癥之一再合適不過了。

變遷一：首次發(fā)現(xiàn)SCLC的病理學特征

SCLC的故事最早可以追溯到15世紀。1492年，著名的航海家、探險家克里斯托弗·哥倫布從美洲土著人那里得到了一些禮物，其中就包括煙草和“某些干葉子”；到了16世紀，煙草被引入歐洲并被人們廣泛使用。而遺憾的是，煙草的流行是導致多種癌癥發(fā)生的重要原因，其中就包括SCLC，人們發(fā)現(xiàn)吸煙與SCLC存在著密切聯(lián)系，約90%以上的SCLC患者都有吸煙史。

克里斯托弗·哥倫布將煙草帶回歐洲并開始廣泛流行

19世紀，肺癌并不多見，而且受當時檢查、診斷手段的限制，病人生前很難作出診斷。1815年，Laennec的著作《腦組織》發(fā)表于《醫(yī)學科學詞典》之后，人們才首次認識到肺癌是一個獨立的實體。直到1926年，Barnard才首次描述了SCLC的支氣管起源。

1959年，Azzopardi將SCLC腫瘤類型與間變性腺癌和鱗狀細胞癌區(qū)分開來，并能夠描述其歷史、細胞學和組織化學特征，從而將其定義為一個獨立的實體。歐洲人繼續(xù)稱這種腫瘤為“燕麥細胞癌”，因為它與燕麥顆粒相似，具有小的橢圓形細胞，細胞質稀少。而美國學者越來越多地使用“小細胞癌”這個術語。

典型時癌細胞常一端稍尖，形似燕麥穗粒，稱之為燕麥細胞癌

變遷二：手術、放療、化療

譜寫SCLC治療的百年序曲

1913年，MorristonDavies報道了首次用肺葉切除術治療原發(fā)性支氣管癌。與此同時，第一次和第二次世界大戰(zhàn)期間，戰(zhàn)爭的壓力環(huán)境導致軍人中吸煙的數(shù)量急劇增加。20世紀上半葉，對結節(jié)病的外科治療以及世界大戰(zhàn)期間胸部的穿透性創(chuàng)傷治療加速了胸外科的發(fā)展。因此，在二戰(zhàn)之后，外科手術被認為是所有類型肺癌（包括SCLC）患者的治療選擇。

到了20世紀40年代，SCLC對化療的敏感性首次得到確認，研究發(fā)現(xiàn)氮芥治療可使50%以上患者的腫瘤消退。1969年，Green等人首次在2000名肺癌患者中證實了環(huán)磷酰胺的有效性[8]。在20世紀70年代至80年代初，以環(huán)磷酰胺為基礎的療法成為了SCLC最常用的化療方案，如CAV（環(huán)磷酰胺、阿霉素和長春新堿）。

1976年，美國國家癌癥研究所（NCI）的研究人員采取了一種前所未有的大膽行動——嘗試把化療和放療結合起來。1979年，美國醫(yī)學研究委員會（MRC）進一步表示，在局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）中，環(huán)磷酰胺和放療聯(lián)合治療要優(yōu)于單純放療。直到90年代以后，依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑的方案因為具有更好的療效而且毒性較輕成為一線化療的標準方案。自此，近30年以來，依托泊苷和卡鉑或順鉑一直是LS-SCLC（聯(lián)合同步放療）和廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的一線標準治療。

變遷三：PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗）+化療

改寫SCLC歷史

2018年的秋天，IMpower133研究結果公布，免疫治療首次在ES-SCLC一線治療中取得了成功?；贗Mpower133，阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案分別在2019年3月、2019年9月以及2020年2月，被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準了ES-SCLC一線治療的適應證。

IMpower133試驗的結果，同期發(fā)表在了權威的《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。這項全球隨機III期試驗表明，與單純化療方案（卡鉑和依托泊苷）相比，ES-SCLC患者加入PD-L1抑制劑聯(lián)合卡鉑和依托泊苷可提高生存率。結果顯示，與卡鉑+依托泊苷聯(lián)合安慰劑相比，阿替利珠單抗聯(lián)合化療把患者的總生存期（OS）從10.3個月延長到12.3個月[HR0.76(95%CI0.60-0.95)，p=0.0154）]，降低了24%的死亡風險；18個月OS率的結果顯示，阿替利珠單抗組為34%，顯著優(yōu)于對照組的21%[11]。

IMpower133研究OS結果

眾所周知，SCLC是癌癥中的“小惡魔”，并不是所有的免疫治療都能帶來這么好的成績。例如，在III期CheckMate451試驗中，與安慰劑相比Nivolumab（納武利尤單抗）和Ipilimumab（伊匹單抗）的組合療法并沒有對ES-SCLC患者鉑類耐藥后的維持治療提供獲益，OS并無改善；另一項驗證性III期研究（CA184-156）顯示，與單純化療相比，Ipilimumab聯(lián)合化療[EP（依托泊苷+鉑類）方案]作為一線治療ES-SCLC，同樣不能改善OS、無進展生存（PFS）和客觀緩解率（ORR）。

因此，對于全球范圍的腫瘤醫(yī)生來說，哪怕能提高一周生存期都是非常困難的，而阿替利珠單抗將OS延長了2個月已經(jīng)稱得上是一個非常大的進步，并且還是一線治療就能延長2個月的OS，可以說改寫了ES-SCLC近30年以來的治療規(guī)則。

向著SCLC免疫治療的未知領域開疆擴土

腫瘤免疫療法的不斷發(fā)展促進了對SCLC分子生物學和發(fā)病機制的深入理解，打破了SCLC治療領域近三十年的瓶頸，已成為腫瘤治療領域的焦點。

免疫治療有望逆轉SCLC患者的免疫抑制狀態(tài)，為SCLC的治療帶來新的希望。然而，很少有治療方案能夠為復發(fā)的SCLC患者提供20%-30%以上的ORR，而且臨床獲益的時間一般較短暫?；诒姸辔礉M足的需求，目前學者正在探索免疫檢查點抑制劑（ICIs）與其他手段的聯(lián)合治療，腫瘤疫苗、細胞治療及其他免疫治療方法在腫瘤治療中的探索研究正在火熱進行當中。

SCLC的免疫治療進展

此外，隨著個性化精準醫(yī)療的不斷發(fā)展，仍有一些挑戰(zhàn)需要解決。由于生物標志物可能有助于選擇可能受益于免疫治療的患者，從而提高治療反應率。因此，尋找生物標志物來實現(xiàn)精準治療也正在進行中，其中PD-L1、TMB（腫瘤突變負荷）已經(jīng)成為了預測ICIs療效標志物的熱點擔當。

PD-L1表達水平已被作為一種潛在的生物標志物來預測PD-1/PD-L1抑制劑治療的有效性。然而，由于其在截斷值、診斷試劑盒、染色抗體、標本獲取困難和固定技術等方面的差異，其在SCLC患者中的有效性仍存在爭議。

在KEYNOTE-158試驗中對生物標志物進行了探索性分析，研究中PD-L1陽性率為39%(42/107)，與PD-L1陰性患者相比，PD-L1陽性患者的ORR(35.7%vs6.0%)更高，OS(14.9個月vs5.9個月)更長；

在CheckMate032研究中，采用Dako28-8mAb法檢測PD-L1的表達。結果顯示，大約17%的患者PD-L1呈陽性，但是，無論是否使用Ipilimumab、Nivolumab的治療效果均與PD-L1的表達狀態(tài)無關;

同樣的，IMpower133研究也得到了一致結論，即PD-L1的表達水平與阿替利珠單抗的治療效果無關。

因此，PD-L1表達尚不能作為有效指導SCLC免疫治療獲益人群的篩選生物標志物。

SCLC具有相對較高的TMB。CheckMate032研究對TMB和Nivolumab療效進行了探索性分析，結果表明TMB高的患者ORR較高。而且，完全緩解/部分緩解患者的TMB高于穩(wěn)定/進展性疾病患者；Nivolumab+Ipilimumab治療組中高TMB患者的PFS和OS分別為7.8個月和22.0個月。該研究得出的結論是，高TMB與免疫治療有更好的臨床獲益相關。

由于SCLC病例數(shù)量少，樣本采集困難，探索性研究主要集中于潛在的預測生物標志物的研究。然而，只有少數(shù)研究使用了篩選標準。因此，進一步研究確定SCLC的預后生物標志物在未來的臨床實踐中依然任重道遠。