不同藥物使用的劑量和時間間隔,有較大差異。不少病友都有一個疑問,用過病情平穩(wěn)以后,用藥的劑量和間隔微調(diào)一下,比如降低劑量或者拉長間隔,是否會影響療效?今天,我們就來聊一聊免疫治療的劑量和時間間隔。
首先,來看一個新聞。2020年2月20日,美國FDA拒絕了PD-1抗體K藥更改使用方法的申請。在這項申請中,K藥請求將原來的200mg、3周一次,更改為400mg、6周一次(相當(dāng)于將原來打2次的劑量合并在一次打完,這樣患者就可以少跑醫(yī)院,少挨針了)。
這項申請其實(shí)在2019年已經(jīng)獲得了歐洲國家的認(rèn)可,但是美國藥監(jiān)局要求更嚴(yán),結(jié)果單憑K藥目前提供的簡單數(shù)學(xué)模型,尚無法證明兩種不同的使用方案療效和副作用完全一致;美國藥監(jiān)局的專家希望生產(chǎn)K藥的默沙東公司提供更多的證據(jù)。
其次,上文已經(jīng)提及O藥的用藥有很多變種。240mg,2周一次;或者將2次的劑量合并在一次打完,480mg,4周一次;或者按照最原始的3mg/kg,2周一次。這么多用法又為何被歐美國家的藥監(jiān)部門所接受呢?
事實(shí)上,上個月發(fā)表在《腫瘤學(xué)年鑒》上的一篇論文給出了答案。一項入組了3203名接受O藥治療的晚期惡性黑色素瘤、肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌以及淋巴瘤患者的匯總分析,這些患者中有的接受過480mg、4周一次的治療,有的接受過3mg/kg、2周一次的治療。作者研究的目的,就是比較這兩種不同給藥方式的差別。
結(jié)果發(fā)現(xiàn):
1)給藥后的前2周內(nèi),480mg、4周一次的患者血藥濃度高于3mg/kg、2周一次的患者;在給藥后的后2兩周內(nèi),3mg/kg、2周一次的患者血藥濃度高于480mg、4周一次的患者;而治療穩(wěn)定后,兩組的平均血藥濃度相似,無統(tǒng)計學(xué)差異。
2)此外,該研究了分析了三種不同給藥方式的副作用和療效,結(jié)論也是基本無差異。不管是3mg/kg、2周一次,還是240mg、2周一次,還是480mg、4周一次,2級以上不良反應(yīng)發(fā)生率、治療的有效率、患者的生存期均未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異。
該結(jié)論在惡性黑色素瘤、腎癌、非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體瘤中均成立。下圖顯示,在各種實(shí)體瘤中,三種不同給藥方案,治療有效率幾乎一模一樣(惡性黑色素瘤中42%-43%;腎癌中25%-26%;肺鱗癌中19%-21%;肺腺癌中20%-21%)。
3mg/kg和固定劑量的240mg,產(chǎn)生的療效和副作用居然基本相似,這一點(diǎn)實(shí)在是令不少病友意外,畢竟不同病人體重差很多。
一個偏瘦的女病友,可能只有40-50kg,用藥只有120-150mg;而一個偏重的男病友,體重可能高達(dá)80-90kg,用藥需要240-270mg。120mg與240mg,用量可能差出1倍來,療效和副作用幾乎相似?免疫治療真是神奇!不過,類似的結(jié)論是反復(fù)被證明,不由得不信。
2019年底,另一項重磅研究發(fā)表在《腫瘤學(xué)家》雜志上。研究者采集了81名接受O藥治療的晚期肺癌患者的外周血,分別在用藥14天、28天以及42天的時候采集,檢測血藥濃度。用藥后14天患者外周血中平均藥物濃度是16.2μg/ml,用藥后28天患者外周血中平均藥物濃度是25.6μg/ml,用藥后28天患者外周血中平均藥物濃度是33.4μg/ml。
研究發(fā)現(xiàn)血藥濃度的高低與3級以上副作用發(fā)生率沒有必然的聯(lián)系,與患者的生存期也沒有必然的相關(guān)性。與患者的生存期真正有關(guān)的因素只有兩個:體能體力評分、是否長期使用激素。
免疫治療的精髓,是通過PD-1抗體、PD-L1抗體“拋磚引玉”,順利激活人體的抗癌免疫反應(yīng),通過病人身體內(nèi)自身的免疫系統(tǒng)殺滅癌細(xì)胞,而在體外培養(yǎng)時,這兩類藥物本身并不能殺傷癌細(xì)胞(如果沒有免疫細(xì)胞同時存在的時候)。
既然藥物只是一根點(diǎn)燃引線的火柴,真正殺敵的是引線引燃的炮彈,那么,不管使用火柴點(diǎn)燃了炮彈的引線,還是用打火機(jī)點(diǎn)燃了炮彈,還是用另外一顆炮彈引燃了引線,最終都是打出去的炮彈發(fā)了作用。因此,在一定條件下和一定范圍內(nèi),微調(diào)劑量和療程,是不會影響PD-1抗體類藥物的治療效果和毒副作用。
高血壓、冠心病(心絞痛)。 伴有左心室收縮功能減退(射血分?jǐn)?shù)≤35%)的慢性穩(wěn)定性心力衰竭。使用本品時需遵醫(yī)囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強(qiáng)心甙類藥物治療。
健客價: ¥31高血壓、冠心病(心絞痛)。伴有心室收縮功能減退的中度至重度慢性穩(wěn)定性心力衰竭。在使用本品前,需要遵醫(yī)囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強(qiáng)心苷類藥物治療。
健客價: ¥17本品適用于 - 治療骨關(guān)節(jié)炎急性期和慢性期的癥狀和體征 - 治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 -治療原發(fā)性痛經(jīng) 處方選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑應(yīng)基于對個體患者風(fēng)險的全面評估(參見【注意事項】)。
健客價: ¥36.8用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅳ級,LVEF≤40%)成人患者,降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險。沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB),與其他心力衰竭治療藥物(例如:β受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑)合用。
健客價: ¥1451.高血壓 用于成年人原發(fā)性高血壓的治療。 2.降低心血管風(fēng)臉 本品適用于年齡55歲及以上.存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險且不能接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE) 抑制劑治療的患者,以降低其發(fā)生心肌梗死.卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險。 心血管事件的高風(fēng)險包括冠狀動脈疾病.外周動脈疾病、卒中、一過性腦缺血發(fā)作或伴有終末器官損 害證據(jù)的高危2型糖尿?。ㄒ葝u素依賴或非胰島素依賴)病史。替米沙坦還
健客價: ¥14FARXIGA是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運(yùn)動改善血糖控制。
健客價: ¥70用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降 血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥3.5用于成年人原發(fā)性高血壓的治療。 本品適用于年齡55歲及以上.存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險且不能接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE) 抑制劑治療的患者,以降低其發(fā)生心肌梗死.卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險。 (詳見包裝內(nèi)部說明書)
健客價: ¥38.5原發(fā)性高膽固醇血癥,純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH),純合子谷甾醇血癥(或植物甾醇血癥)。 原發(fā)性高膽固醇血癥 本品作為飲食控制以外的輔助治療,可單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑在混合性高脂血癥(他汀類)聯(lián)合應(yīng)用于治療原發(fā)性(雜合子家族性或非家族性)高膽固醇血癥,可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(Apo B)?!驹斠娬f明書】
健客價: ¥75ARXIGA是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運(yùn)動改善血糖控制。
健客價: ¥135高血壓、冠心病(心絞痛)。伴有心室收縮功能減退的中度至重度慢性穩(wěn)定性心力衰竭。在使用本品前,需要遵醫(yī)囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強(qiáng)心苷類藥物治療。
健客價: ¥28適用于治療人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的且無任何與整合酶抑制劑類藥物、恩曲他底或替諾福韋耐藥性相關(guān)的已知突變的成人和青少年(年齡12歲及以上且體重至少為35kg)。(參考【用法用量】和【藥理毒理】)
健客價: ¥1290用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅳ級,LVEF≤40%)成人患者,降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險。沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB),與其他心力衰竭治療藥物(例如:β受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑)合用。
健客價: ¥150高血壓.冠心?。ㄐ慕g痛)。伴有心室收縮功能減退(射血分?jǐn)?shù)≤35%,根據(jù)超聲心動圖確定)的中度至重度慢性穩(wěn)定性心力衰竭。在使用本品前,需要遵醫(yī)囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強(qiáng)心甙類藥物治療。
健客價: ¥271. 原發(fā)性高血壓:可單獨(dú)用藥,也可和其它降壓藥合用,尤其是噻嗪類利尿劑。 2. 心功能不全:輕度或中度心功能不全NYHA分級Ⅱ或Ⅲ級,合并應(yīng)用洋地黃類藥物、利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI。也可用于ACEI不耐受和使用或不使用洋地黃類藥物、肼屈嗪或硝酸酯類藥物治療的心功能不全者。
健客價: ¥25高血壓 用于成年人原發(fā)性高血壓的治療。 降低心血管風(fēng)險 本品適用于年齡55歲及以上,存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險且不能接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑治療的患者,以降低其發(fā)生心肌梗死。卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險。. 心血管事件的高風(fēng)險包括冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、卒中、一過性腦缺血發(fā)作或伴有終末器官損害證據(jù)的高危2型糖尿病(胰島素依賴或非胰島素依賴)病史。替米沙坦還可以與其他必要
健客價: ¥20用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭(NYHA Ⅱ-Ⅳ級,LVEF≤40%)成人患者,降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險。 沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB),與其他心力衰竭治療藥物(例如:β受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑)合用。
健客價: ¥165用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降 血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥4纈沙坦適用于各類輕至中度高血壓,尤其適用于對ACE抑制劑不耐受的患者。
健客價: ¥21.5適用于各類輕、中度高血壓,尤其對ACE抑制劑不耐受的病人。
健客價: ¥321.微血管病的治療 糖尿病性微血管病變:視網(wǎng)膜病及腎小球硬化癥(基一威二氏綜合癥)。 非糖尿病性微血管病變:突發(fā)性或長期使用香豆素衍生物細(xì)胞抑制劑、口服避孕藥或其它藥物促發(fā)的微血管病變。 與慢性器質(zhì)性疾?。ㄖT如高血壓、動脈硬化和肝硬變)相關(guān)的微循環(huán)障礙。 2.靜脈曲張綜合癥的治療 原發(fā)性靜脈曲張:疼痛、腿痛、肌肉痛性痙攣、感覺異常,手足發(fā)紺,紫癜性皮炎。 靜脈曲張狀態(tài):慢性靜脈功能
健客價: ¥25.51、本品適用于治療高血壓病,可單獨(dú)使用或與噻嗪類利尿劑合用。使用鹽酸貝那普利,必須考慮另一血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑(即卡托普利)可引起粒性白細(xì)胞減少的事實(shí),特別是腎功能障礙或膠原血管疾病的病人,無足夠證據(jù)證明鹽酸貝那普利沒有相似的危險性。2、充血性心力衰竭,作為對洋地黃和/或利尿劑反應(yīng)不佳的充血性心力衰竭病人(NYHA分級Ⅱ-Ⅳ)的輔助治療。
健客價: ¥21單藥治療 本品配合飲食控制和運(yùn)動,用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。 與二甲雙胍聯(lián)用 當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用,在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg,每日一次。本品可與或不與食物同服。 腎功能不全的患者 輕度腎功能不全患者(肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min,相應(yīng)的
健客價: ¥1051.適用于預(yù)防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng),也適用于預(yù)防及治療骨髓移植時發(fā)生的移植物抗宿主反應(yīng)(GVHD) 2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。
健客價: ¥260