對(duì)國(guó)內(nèi)肺癌患者而言，EGFR突變是最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因突變，約40%-50%的肺腺癌患者具有該突變；而在歐美國(guó)家，只有10%的肺腺癌患者具有EGFR突變。因此，EGFR突變常被醫(yī)生戲稱(chēng)為“上帝賦予中國(guó)肺癌患者的禮物”。

回顧近十年肺癌靶向治療歷程，包括IPASS、OPTIMAL、NEJ002等在內(nèi)的多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，EGFR敏感突變的患者可以從EGFR-TKI中明顯獲益，PFS從標(biāo)準(zhǔn)的含鉑雙藥化療的4~6個(gè)月延長(zhǎng)至9~13個(gè)月，ORR從50%提高到80%，充分奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突變的晚期肺癌患者的一線(xiàn)治療地位。

另外，也有研究發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變患者肺癌術(shù)后EGFR-TKI輔助治療2年，還可以延長(zhǎng)無(wú)瘤生存期、降低復(fù)發(fā)與死亡風(fēng)險(xiǎn)。

這些大型的臨床研究均體現(xiàn)了EGFR-TKI在肺癌靶向治療方面中重要地位。這是傳統(tǒng)的放化療所達(dá)不到的高度。

但無(wú)論效果多好，使用EGFR靶向藥之后，時(shí)間或長(zhǎng)或短，都會(huì)出耐藥，因此EGFR靶向耐藥后的治療是一個(gè)棘手的問(wèn)題。

說(shuō)到耐藥，從耐藥發(fā)生的時(shí)間來(lái)看，可以分為原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥：

原發(fā)耐藥是指，盡管部分患者攜帶EGFR敏感突變，仍對(duì)藥物反應(yīng)不明顯，在較短的時(shí)間內(nèi)就發(fā)生疾病進(jìn)展。

繼發(fā)耐藥是指，對(duì)藥物反應(yīng)良好的患者，在用藥約9~13個(gè)月后出現(xiàn)的耐藥。多為體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞為了活命，通過(guò)各種基因突變來(lái)對(duì)抗藥物反應(yīng)產(chǎn)生耐藥。

而從耐藥本質(zhì)來(lái)分析，又可分為2類(lèi)：依賴(lài)EGFR的突變，即EGFR自身突變，或EGFR下游通路持續(xù)激活等；不依賴(lài)EGFR的突變，指的是EGFR以外的旁路途徑活化、表型轉(zhuǎn)化等。

依賴(lài)EGFR的突變

EGFRT790M突變

T790M突變是EGFR-TKI獲得性耐藥的最常見(jiàn)機(jī)制，多出現(xiàn)在一代、二代EGFR-TKI治療之后，占比約50%。

從原理上來(lái)看，T790M突變是EGFR蛋白790位置上的蛋氨酸（M）取代了原位置上的蘇氨酸（T），導(dǎo)致側(cè)鏈空間結(jié)構(gòu)增大，出現(xiàn)位阻現(xiàn)象，阻礙了一代EGFR-TKI與EGFR的結(jié)合。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)，就是T790M類(lèi)似“藥物口袋里的一個(gè)突刺”，導(dǎo)致原來(lái)形狀適合的一代EGFR-TKI不能很好的落入這個(gè)“藥物口袋”了。

這個(gè)時(shí)候，我們需要一種能重新契合這個(gè)“口袋”形狀的藥物，也就是第三代EGFR-TKI，奧希替尼。AURA3研究顯示，與含有鉑類(lèi)藥物的二聯(lián)化療相比，奧希替尼可顯著改善T790M突變陽(yáng)性的肺癌患者的中位PFS（10.1vs4.4個(gè)月），使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降70%。

目前，我國(guó)也批準(zhǔn)了奧希替尼可一線(xiàn)直接用于EGFR敏感突變患者。而且，直接一線(xiàn)使用奧希替尼的患者能夠獲得更好的生存獲益，PFS長(zhǎng)達(dá)18.9月，OS長(zhǎng)達(dá)38.6月，這是同類(lèi)中史上最長(zhǎng)PFS與OS數(shù)據(jù)。

EGFRC797X突變

C797X突變同樣可以理解為，藥物口袋再一次發(fā)生了變化，導(dǎo)致第三代EGFR-TKI也無(wú)法入內(nèi)。

這時(shí)，可以參考耐藥后C797X突變所在的染色體基因狀態(tài)來(lái)指導(dǎo)治療：C797X與T790M位于同一等位基因，順式結(jié)構(gòu)，EGFR-TKI無(wú)效；C797X與T790M位于不同等位基因，反式結(jié)構(gòu)，可聯(lián)合一代與三代EGFR-TKI。

但根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，順式結(jié)構(gòu)較多，因此一代與三代聯(lián)合使用的機(jī)會(huì)并不多。因此針對(duì)C797X突變的第四代EGFR-TKI處于研發(fā)階段。

EGFR下游通路激活

腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)離不開(kāi)各種信號(hào)的調(diào)節(jié)，EGFR可以算作一個(gè)信號(hào)的源頭，其下游還有很多參與信號(hào)傳輸?shù)膮⑴c者，共同完成對(duì)腫瘤細(xì)胞的控制。

有些耐藥突變的發(fā)生，不出現(xiàn)在EGFR源頭上，而是出現(xiàn)在下游的參與者上，導(dǎo)致下游變成了信號(hào)源，控制腫瘤生長(zhǎng)，如PIK/AKT、PTEN和ERK/MAPK突變都與EGFR-TKI耐藥有關(guān)。

這里需要重點(diǎn)指出的是KRAS基因，KRAS基因是EGFR下游通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。20%的肺癌患者中可見(jiàn)KRAS突變，有研究顯示攜帶KRAS突變的患者EGFR-TKI治療有效率僅為3%[6]，被認(rèn)為是靶向藥終結(jié)者。

對(duì)于這類(lèi)耐藥突變，從下游阻斷EGFR信號(hào)通路是目前的研究方向，PIK、AKT、mTOR抑制劑已在臨床當(dāng)中。而專(zhuān)門(mén)為KRAS設(shè)計(jì)的靶向藥也有了一些突破，如AMG510。

不依賴(lài)EGFR的突變

顧名思義，就是腫瘤細(xì)胞重新開(kāi)辟出一條不依賴(lài)于EGFR的生存道路，來(lái)躲避EGFR-TKI的追殺，也稱(chēng)旁路激活突變，主要包括MET基因擴(kuò)增、HER2基因擴(kuò)增。

MET基因擴(kuò)增

MET基因擴(kuò)增與EGFR-TKI的原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥都相關(guān)，是EGFR靶向藥耐藥的一大元兇之一。約20%的EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥患者腫瘤組織中存在MET基因擴(kuò)增。

MET基因擴(kuò)增主要通過(guò)激活ERBB3－PI3K信號(hào)來(lái)持續(xù)活化下游信號(hào)通路，并導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥。出現(xiàn)MET擴(kuò)增的患者，其奧希替尼治療過(guò)程中腫瘤縮小不明顯，且PFS時(shí)間較短。

因此，克服MET擴(kuò)增造成的EGFR靶向藥耐藥，是當(dāng)前急需解決的一個(gè)臨床難題。好在這個(gè)難題已經(jīng)初現(xiàn)解決方案。

前不久，國(guó)際頂級(jí)雜志柳葉刀發(fā)文：沃利替尼+奧希替尼雙靶治療可以克服EGFR靶向治療耐藥，其中沃利替尼是MET的靶向藥，是阿斯利康與和記黃埔醫(yī)藥合作開(kāi)發(fā)的MET抑制劑，可以高選擇性抑制MET受體酪氨酸激酶，是一種小分子口服靶向治療藥物。

該方案對(duì)于既往未接受過(guò)奧希替尼治療且MET擴(kuò)增的患者，ORR達(dá)48%，PFS為7.6個(gè)月；對(duì)于既往接受過(guò)奧希替尼治療且MET擴(kuò)增、T790M突變陰性的患者，ORR為64%，PFS為9.1個(gè)月。

特別值得一提的是，對(duì)于第一/二代EGFR-TKI耐藥后無(wú)T790M突變的患者一般只能以化療作為后續(xù)手段，PFS一般只有4個(gè)月，而奧希替尼+沃利替尼為這類(lèi)人群帶來(lái)了新的治療選擇，ORR可高達(dá)到64%，PFS比現(xiàn)有化療方案PFS延長(zhǎng)一倍以上。

HER2基因擴(kuò)增

HER2擴(kuò)增與過(guò)表達(dá)存在于20%～35%的肺癌患者中。

研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI耐藥患者中HER2擴(kuò)增發(fā)生率為12%，而在未經(jīng)EGFR-TKI治療的患者中僅1%[10]。

AURA研究中也發(fā)現(xiàn)了奧希替尼耐藥后出現(xiàn)了HER2擴(kuò)增。因此，HER2擴(kuò)增也可能為EGFR-TKI的耐藥機(jī)制之一。針對(duì)HER2的靶向治療也許有一定作用。

EGFR信號(hào)通路如同“開(kāi)關(guān)”一樣，時(shí)時(shí)控制、平衡著細(xì)胞的生命活動(dòng)。但在肺癌中，由于EGFR本身突變導(dǎo)致“開(kāi)關(guān)”一直處于“開(kāi)”的狀態(tài)，平衡遭到破壞，使正常細(xì)胞持續(xù)異常增殖并向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

從EGFR-TKI研發(fā)上市時(shí)，打開(kāi)了肺癌“精準(zhǔn)醫(yī)療”的大門(mén)。到目前為止，連續(xù)三代的EGFR-TKI有著各自針對(duì)突變的靶點(diǎn)，并且在臨床上取得令人矚目的療效。

但人們逐漸意識(shí)到，治療后殘余的腫瘤細(xì)胞會(huì)在一定時(shí)間段后出現(xiàn)反彈增長(zhǎng)，這時(shí)的細(xì)胞具有耐藥性和更高的侵襲性。這時(shí)單打獨(dú)斗的EGFR-TKI治療效果有限，聯(lián)合下游或其他通路靶向治療，甚至是免疫治療，將會(huì)是未來(lái)發(fā)展的重點(diǎn)，希望更多克服耐藥突變的療法出現(xiàn)。